糖尿病的最佳疗法之个体化医疗与精准医学

      自2015年1月,美国总统奥巴马宣布了“精准医学”计划，在演说中仅仅提到两类疾病，一类是肿瘤，另一类则是糖尿病。希望以此“引领一个医学新时代”。寻根溯源，“精准医学”实际上来源于个体化医疗，或者说精准医学是一种最高层次的个体化医疗。

       在古代中国，中医学“同病异治、异病同治”原则的提出也是个体化医疗发展到一定程度的表现。具体到糖尿病，患者常被分为病在“上焦、中焦、下焦”三类，而病在“下焦”多是糖尿病肾病的一种体现，治疗相应有所不同。然而，古代个体化医疗的最大问题在于，诊断基于现象而不是本质，同时治疗手段的有效性存疑；以糖尿病为例，有些治疗方案确实可以改善症状，但多不能有效降低血糖，因而长期疗效一定不佳。

        随着科技进步，个体化医疗的重要程度越来越高。

       首先是疾病的分类逐渐精确化。1936年，糖尿病被分为两类，这就是后来的1型和2型糖尿病。口服降糖药问世后，2型患者可使用口服药治疗，而1型患者则通常只能使用胰岛素。基于本质的分类使精确诊断成为可能，从而能够指导个体化医疗。

        其次是复杂疾病的异质性使个体化医疗成为主流。以糖尿病为例，2型糖尿病是典型的异质性疾病，每一患者的胰岛细胞功能和胰岛素敏感性都不尽相同，造成治疗方案有效性和安全性的个体差异。然而，长期以来，我们均只有采用“试错法”来逐渐寻找适合每一患者的方案。

       目前可以通过遗传学检测明确诊断，而治疗方案可能发生颠覆性的改变。这里最典型的例子当属新生儿糖尿病。尽管200年前新生儿糖尿病就已经被人们观察到，但长期被当作1型糖尿病去处理，胰岛素疗效欠佳。2004年，第1个新生儿糖尿病的致病基因KCNJ11被发现；因为该基因是编码胰岛beta细胞膜钾通道的重要基因，立即让人们想到可以试用磺脲类药物（药理机理即为作用于细胞膜钾通道），并取得了立竿见影的效果，使这类患者的治疗方案彻底改观。

       精准医学之路——不远的将来：药物遗传学和药物基因组学

       通往精准医学之路还相当漫长，人类对于海量遗传学信息和疾病相关表型之间的联系还知之甚少，因而基于遗传学大数据的研究在很长一段时间内都将是研究重点之一，距离临床还相当遥远。不过，药物遗传学和药物基因组学的迅猛发展使其应用成为可能，将是近期精准医学的重要手段。

        仍以糖尿病为例。目前降糖药已多达10余类20余种，而全基因组关联研究（GWAS）已经发现了基因对于药物疗效及安全性的显著影响，这些研究成果有望在不远的将来投入临床应用。

       以目前最为广泛使用的药物二甲双胍为例。二甲双胍是各学会指南里推荐的几乎是唯一的一线用药，并且也被证明有一定的预防糖尿病的作用；但临床上亦有二甲双胍疗效不佳或不能耐受的病例。目前GWAS研究已发现在基因ATM位点的核苷酸种类变化和二甲双胍的疗效显著相关，而OCT1基因则与其血药浓度显著相关。那么，如果我们能够发现所有影响二甲双胍疗效和安全性的基因位点，我们就能够在用药前预测某患者是否适合使用该药，而不必让患者走弯路了。

        精准医学之路——着眼预防

       在我们能够将人类基因组真正解码之后，着眼于预防一定会成为医学的重点；对糖尿病这样一种慢性疾病尤其如此。

       首先，GWAS研究已发现至少50个基因与2型糖尿病的发生有关。如果我们能够发现所有对糖尿病有影响的基因，我们就可以从遗传学层面评价每一个个体的糖尿病易感性，从而在其生命的不同阶段提出不同的预防建议。这是精准医学的目标之一。当然，这一工作比想象的复杂得多，因为遗传学信息只是疾病发生的部分原因。Pima印第安人被认为是易患糖尿病的类型，但生活在墨西哥的Pima印第安人的糖尿病患病率远低于美国西南的同族人群，而二者遗传背景相同。因此，如果我们能了解清楚基因和环境的相互作用，那么精准医学将前进一大步。

       另一方面，已知的遗传学信息已经能够在疾病预防上起到一定的作用。在糖耐量异常人群中进行的4大里程碑研究（我国的大庆研究、芬兰的DPS研究、美国的DPP研究和印度的IDPP研究）已经证明二甲双胍和生活方式干预都将产生一定的预防2型糖尿病的效果。但如前文所述，如果二甲双胍的药物基因组学信息提示不宜用二甲双胍，则我们应该向患者推荐单纯生活方式干预。这也是精准医学能够给预防工作带来的益处。因此这方面研究对于精准医学也是一个重点。

       精准医学之路——“组学”的整合：系统生物学

        随着各种测序技术的自动化程度不断提高和价格不断下降，我们不仅可以透彻掌握DNA的信息（基因组学），也可以方便地获得mRNA的信息（转录组学）和蛋白质的信息（蛋白质组学），此外还有表观遗传组学、代谢组学等等。通过系统生物学的思想，整合这些信息，理解疾病的致病机理，将是未来的发展方向。

        糖尿病是一种非常古老的疾病，对糖尿病的研究长期以来是各国的重点之一，人类已经积累了大量有关糖尿病的知识。对系统生物学研究来说，糖尿病也是一个有趣的疾病。糖代谢本身有着它自己的负反馈调节系统，同时与脂代谢及肾素-血管紧张素-醛固酮系统也有相互作用关系，如果结合各种“组学”数据，对糖尿病的致病机理必然有更深刻的认识，而新的认识在不断积累以后，终将转化为新的思路、新的治疗靶点和新的预防策略。

        综上所述，个体化医疗的思想源于古代，但随着现代科学技术的进展被赋予了越来越丰富的内涵。当疾病的分类能够越来越科学并且越来越细致的时候，个体化医疗的精准程度就越来越令人满意。而自人类基因组计划完成，遗传学信息的极大丰富为人类实现精准医学提供了宝贵的资源。在后GWAS时代，药物遗传学和药物基因组学将在通往精准医学之路上首先发挥作用。而随着各种“组学”数据的大量涌现，用系统生物学思想整合各种数据，必将使我们在通往精准医学之路上越走越宽。